ASCO2017：黑色素瘤检查点抑制剂成果告诉我们关于其他癌症的免疫治疗？

自从2002年在黑素瘤患者里面首次测试起始抑制功用剂ipilimumab和tremelimumab之后，帕金森氏症免疫系统化学疗法各个领域的试验中持续上升，降低了数百起最初的试验中，在化学疗法各个领域的发展也突飞猛进降低。Ipilimumab，nivolumab和pembrolizumab并未成为化学疗法转移性乳癌的主要化学疗法策略，但是得越来得越重要的医学发展是美国食品和药品管理制度局（FDA）批文三种各不相同的促PD-1 / -PD-L1药品在非小线粒体前列腺癌，肾癌，腋下癌和肺癌，以及霍奇金淋巴瘤。获用于各不相同各种类型的查核不会很久，大量的联合试验中正在完成，以提较高效率起始抑制功用剂的用到。乳癌患者的更必要性无疑将有利于加速其他帕金森氏症起始抑制功用的发展并意味著明确指造出化学疗法免疫系统耐药性帕金森氏症患者的最初策略，如癌，胰腺癌和非微卫星反常较高心脏病。里面间体声学后期乳癌起始抑制功用剂的开发设计，其最初颖的里面间体声学变得明显。响应的的系统包括6到12个月的快速重回，随后发生混杂里面间体，接着是重回后更让人满意。尽管在多达10%的患者身上发现了这些各不相同寻常的的系统，他们明确指造出了一个关键问题，那就是在病症紧张之后，需坚持化学疗法多久，或者在面对复杂的里面间体时是否是继续化学疗法。这些关键问题引致了免疫系统里面间体用到标准或者是致使RECIST影响的标准的修正。不会医学或生物体化学紧张的患者的病症更让人满意须要通过重复的窄间隔扫描完成确认。对于这些患者，在宣布病症更让人满意以前，必需得越来得越大的抵促力以适应降低的负载。这些表达方式将须要应用于用起始抑制功用化学疗法的其他组织上。这样的话小规模间隔时间帕金森氏症免疫系统化学疗法各个领域的一个关键关键问题是化学疗法患者用到起始抑制功用剂的化学疗法间隔时间。乳癌的后期试验中必需化学疗法直到病症更让人满意；那么，2年是最大小规模间隔时间，有几份统计数据健康检查了对免疫系统起始抑制功用剂有这样的话的患者在停止施用2到3年后的前提。在大多数前提下，只不过这样的话的患者在停止化学疗法后可保持缓和。许多不会远超只不过这样的话并且病症更让人满意的人并能对必要性的免疫系统化学疗法作造出里面间体。对于获部分缓和的人，并未通过观察到类似的数据。乳癌活的"尾巴弧线"的依赖于，现在还有其他帕金森氏症，证明许多起始抑制功用功用的里面间体者意味著会被治愈，或者至少具仍然的致使病症更让人满意的免疫系统力，并且不须要完成化学疗法。小规模化学疗法间隔时间不少于1年不超过2年或许是必要的。免疫系统涉及毒性用ipilimumab通过观察到的最初颖的副功用的系统和用到PD-1 / PD-L1抑制功用剂对于那些不会用到这些药品的医生来说是一个挑战。针对这些与免疫系统涉及的不良流血事件的获成功管理制度并未确立了算法，这是与起始抑制功用的功用的系统涉及的并且与抵促力毁坏直接涉及的必要。在几乎所简便到这些药品的帕金森氏症里面，将根据所用到的组合化学疗法和每种帕金森氏症的最初颖病理生理学来通过观察特定的副功用的系统。有一些数据证明，与免疫系统涉及的不良流血事件的显现与得越来得越好的结果涉及联，但它意味著是免疫系统调节剂如和促坏死位点病原体（infliximab)的须要，这类免疫系统调节剂只不过是与利益集团涉及的。在前列腺癌患者里面，用到PD-1利尿剂或PD-1利尿剂与CTLA利尿剂PET显现肺结核的概率大于乳癌患者。并且白癜风和其他皮肤效应在黑素瘤里面意味著比其他帕金森氏症得越来得越常见。因此医学医生必不须有一个得越来得越较高的阈值来考虑有非酪氨酸疲乏疼痛的功能障碍病症，平常用到窄期解决方案来化学疗法意味著对那些伴有2级副功用的患者简便，医学医生必不须确信3至4级免疫系统涉及副功用须要得越来得越仍然的化学疗法。生物体标记物在起始抑制功用剂各个领域最更让人奇怪的是的关键问题是，是否是可以度量生物体标记来得造出用到这些药品的重回模型，从而使医学医师并能选择最有意味著对他们作造出里面间体的患者。在患有黑素瘤或非小线粒体前列腺癌的患者里面，有很多科学研究证明可分为三类：那些被T线粒体浸润并趋向于具基因组表述的"炎性"或"热"基本特征，在组织学上不会任何T线粒体或炎症浸润的，并且具非发炎或"冷热"基本特征，在邻近地区但不具T线粒体和其他免疫系统线粒体的。"热"是最意味著对PD-1 / PD-L1绕过功用的，并且已被引致除了具较高准确度PD-1的T线粒体。许多科学研究并未审核了PD-L1和/或免疫系统线粒体免疫系统组织化学染色剂的功用及其与PD-1 / PD-L1绕过整部的的关系。尽管大多数科学研究认为膜质PD-L1准确度得越较高PD-1 / PD-L1绕过特性得越好，很明显，染色剂PD-L1同义的患者仍然可以从起始抑制功用里面获益。选择这类患者完成此类化学疗法，论断了PD-L1的单单，因为它无法确定哪些患者不确实被化学疗法。表述PD-1和/或CTLA-4的浸润性CD8 + T线粒体的数目或许是起始抑制功用获成功的关键量化。PD-1和CTLA-4绕过可选择降低浸润性T线粒体。"聚焦"的T线粒体受体谱与PD-1 / PD-L1绕过的很好结果涉及，而与CTLA-4病原体的有益涉及的T线粒体受体谱得越来得越丰富多彩的。T线粒体谱系反映了寄主对帕金森氏症的免疫系统里面间体，但是本身是起始抑制功用获成功的关键这两项，因为降低的非同义相异或等位基因和起始抑制功用的结果相互间依赖于的关系。最初促原或可以被T线粒体定位为促原的等位基因蛋白质的数目与起始抑制功用剂的结果密切涉及。微环境的性质也在抵促或对起始抑制功用的敏感性全面性起重要功用。反映一系列酪氨酸-γ的基因组表述基本特征----可诱导的基因组意味著度量为"细菌性"发炎的，并且在多个科学研究里面具验证点抑制功用功用的很好结果。它的减损与对ipilimumab化学疗法的耐药性有关。乳癌是II类的主要组织相容性复合体，对PD- 1 /PD- L1的受阻有得越来得越必要性里面间体，并可与之分享酪氨酸-γ响应基本特征。相反，耐药性显示造出转录基本特征(称为IPRES或与生俱来性促PD-1病原体)，这与降低对上皮-脂质过渡阶段、线粒体粘附、线粒体外基质重构、血管填充和伤口愈合的依赖性的基因组表述有关。在乳癌里面常见的PTEN基因组的局限性，对抑制功用免疫系统具抑制功用功用，并随之而来一个"冷热"，具较高准确度的免疫系统抑制功用线粒体位点，具稀疏和非活性T线粒体。WNT /β-连环蛋白信号途径的再造与T线粒体基因组表述基本特征的局限性相互间也依赖于相似之处，这随之而来了浸润性轴突线粒体和"冷热"微环境的局限性。这可以通过用到STING激动剂来抛开，其可以降低酪氨酸-γ简而言之基因组的表述。PD-1绕过的大型医学试验中里面寄主生物体圣万的医学健康检查显示，精里面性粒线粒体与淋巴线粒体数量，较宽三酸甘油酯脱氢酶和精酸性粒线粒体数目与起始受阻的结果涉及，尽管这些标记物都不会精准地度量哪些患者对化学疗法无效。在乏善可陈造出对起始抑制功用的较宽抵促或在初始里面间体后对化学疗法产生抗性的抵促的里面，诱导JAK1和JAK2基因组等位基因或β-2微色氨酸局限性意味著是负责任的，随之而来T线粒体免疫系统受损，无法验证促原。毫无疑问，这将成为许多各不相同各种类型的验证点蛋白质抑制功用的与生俱来和抗性小规模性的常见简而言之。对这些药品的获成功得造出将须要更名线粒体的内在和寄主T线粒体酪氨酸这两项的混杂生物体圣万。原文造出处：

Dr. Weber， et.al. What Has the Checkpoint Inhibitor Experience in Melanoma Taught Us About Immunotherapy for Other Cancers？ ASCO 2017.此文系波尔医学（MedSci)原创编译整理，转载不须许可权！