ERJ-CFTR直接参与肺动脉高压的发病机制

肝动脉热力 (PAH) 是一种进行性和比较严重的疾病，估计每百万人口中都有15至50人。当应是致病因素时，PAH 被被称作短暂性 PAH (iPAH)。然而，它也可以是可遗传的；由药物或剧毒肇因；或与其他疾病相关，如结缔组织病、先天性脑出血、门脉热力和 HIV 接种。PH 是由于终端 PA 和小动脉（直径 <500 µm）焕然一新导致肝微血管阻力减低的结果，导致适应性右心室 (RV) 肥大，如果不加以控制，则会导致右心衰竭。 PA 焕然一新的主要特征是 PA 微血管收缩减低、PA 麻痹减少以及肝微血管细胞增生和凋亡之间的失衡，有利于细胞增生和凋亡抵抗。几个家族中都离子通道的焕然一新有助于 PAH 的中都风系统。肝动脉平滑肌细胞 (PASMC) 已被描述为平庸出各种 Cl电流，包括电压敏感、容量调节、Ca2+ 激活和囊性纤维化跨膜电导调节器 (CFTR) 抑制的电流。最近发现 Ca2+ 激活的 Cl通道 同工型 TMEM16A 在来自 iPAH 病症的 PASMC 中都上调，有助于 PAH 中都 PA 的微血管收缩和焕然一新。从 iPAH 病症分离的 PA 中都 CFTR mRNA 水平比较严重减低，并且 TMEM16A 的药理学抑制依赖性可能是减少 PAH 中都 PA 焕然一新的新治疗方法。 CFTR 通道是一种环磷酸腺苷 (cAMP) 依赖性和 ATP 门控 Cl 通道，表达于上皮细胞的顶膜，CFTR 基因突变是导致囊性纤维化 (CF) 的原因。 CFTR不仅在上皮细胞中都表达，而且在不同类型的细胞中都表达，包括心肌、内皮、气管平滑肌和微血管平滑肌细胞。

然而，CFTR 性疾病在焕然一新肝微血管床中都的依赖性早已获取研究成果。 在本研究成果中都，首先测定了 iPAH 病症中都 CFTR 的表达。 同时可用由野碱或慢性缺氧暴露可借的完善的 PH 家兔模型评核了 CFTR 在 PH 发展中都的依赖性。此外，该研究成果在肝微血管水平上可用选择性 CFTR 抑制依赖性剂 (CFTRinh172) 系统性了家兔慢性依然剧毒 CFTR 抑制依赖性的后果。 之前，该研究成果对来自 CF 病症和 F508delCftr 纯合家兔的 PA 进行了组织学系统性。 总体假定是，在 PAH 中都 CFTR 的功能丧失有助于 PAH 的中都风系统。

研究成果想法：首先，在短暂性 PAH (iPAH) 病症和野碱可借的肝动脉热力 (PH) 家兔的 PA 中都 CFTR 表达减低。此外，在人、猪和家兔 PA 上可用肌动描记器，研究成果证明了 CFTR 激活可借 PA 肥大。来自 iPAH 病症和具野碱或慢性缺氧可借的 PH 的家兔的 PA 中都，CFTR 抑制的 PA 肥大减少。家兔剧毒依然 CFTR 抑制依赖性纯着减低右心室收缩压，这与过份的肝微血管细胞原位增生和微血管新生肌化有关。对重度 CF (F508del-CFTR) 病症肝部的病理评核纯示比较严重的 PA 焕然一新，；还有内膜纤维化和中都层肥厚。来自纯合 F508delCftr 家兔的肝平庸出肝微血管新生肌化。慢性 CFTR 抑制依赖性的野碱暴露家兔的右心室收缩压和麻痹末压上升时比多肽暴露家兔更纯着。

研究成果结论：PH 人和神经学中都 PA 平滑肌和游离中都 CFTR 的表达纯着减低。 CFTR 抑制依赖性会减低微血管细胞增生并强烈减低肝动脉的肥大。

文章出处：

Le Ribeuz H. Involvement of CFTR in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2021 May 28:2000653. doi: 10.1183/13993003.00653-2020. Epub ahead of print. PMID: 33926975.